Ronaldo no consiguió cumplir con su propósito inicial de 12 goles, anotando 9 en los 50 partidos que disputó en el año. En su tercer temporada en Inglaterra, Ronaldo estuvo involucrado en varios incidentes. En el Mundial de Alemania 2006, en un enfrentamiento entre Portugal e Inglaterra, tras una falta en la que se vio involucrado a su compañero Wayne Rooney, Cristiano le exigió al árbitro que lo expulsara al inglés del partido. Fue sancionado por un partido por la UEFA por «levantarle el dedo» a los aficionados del Benfica, y fue expulsado en el derbi de Manchester cuando le hizo una falta al jugador del City Andy Cole. Marcó su primer gol de falta directa en la victoria por 3-0 sobre el Portsmouth F. C. el 1 de noviembre en Old Trafford. En su primera temporada, ganó la FA Cup al imponerse en Cardiff por 3-0 al Millwall F. C. de la Football League One, tercera categoría inglesa; Ronaldo abrió el marcador y fue nombrado el hombre del partido.
El 3 de marzo, en el partido contra el Málaga C. F., el jugador anotó su quinto triplete de la temporada, destrozando sus registros en el club inglés, donde solo fue capaz de anotar uno en seis años. El 26 de marzo, el portero español Víctor Valdés, sufre la rotura del ligamento cruzado anterior de la rodilla derecha, camisetas de futbol quedando seis meses fuera del campo de juego y perdiéndose el mundial de fútbol. Ha sido campeón de Liga una temporada y subcampeón cuatro veces; ha ganado cinco Copas del Rey, seis Copas de la UEFA (cuatro de ellas como Europa League), una Supercopa de España y una Supercopa de Europa. Copa de Europa (contando ediciones bajo el formato antiguo) únicamente por Alfredo Di Stéfano, quien anotó en cinco finales. El 12 de septiembre anotó cinco goles al Espanyol, superando la marca de Raul con 230 goles en Liga. 373 goles. Ese mismo mes, se consagró campeón de nuevo de La Liga, al vencer al Málaga, disputando 29 partidos y anotando 25 goles. Pero la traca final llegó con ese penalti no pitado a Mario Balotelli en la última jugada del partido, justo en el momento en el que el árbitro pitaba el final.
La mejor ocasión del conjunto de Guardiola hasta el momento. Con Sergio Ramos grabando un documental en un palco tras haber forzado la amarilla en Amsterdam, donde el Madrid había hecho malabares para ganar 1-2, el conjunto de Solari se descompuso sin remedio ante la efervescencia del Ajax. Durante el verano de 2008, se especuló sobre la posible salida del jugador al Real Madrid C. F., club que siempre mostró mayor interés por el futbolista. El contrato con Nike aún es de mayor cuantía. Terminó la temporada con 53 goles en 54 partidos en toda competición, récord que compartió junto al argentino Lionel Messi. Por la Liga, se convirtió en el máximo goleador de la historia del derbi madrileño luego de anotarle un triplete al Atleti, con 18 goles. Cristiano fue convocado por el seleccionador portugués Luiz Felipe Scolari para jugar la Copa Mundial de 2006, celebrada en Alemania, en la que fue la primera aparición en el máximo torneo mundial de selecciones.
Una semana después, convirtió un gol de tiro libre en la final del Mundial de Clubes que el Real Madrid venció a Gremio. Su rendimiento no decayó, y en el invierno ganó la Copa Mundial de Clubes 2008, siendo nombrado como el segundo mejor jugador del torneo, por detrás de su compañero Wayne Rooney. En enero del 2014, obtendría su segundo Balón de Oro luego de cuatro años, y el primero desde la fusión de los trofeos del Balón de Oro y el Jugador Mundial de la FIFA. Para la siguiente gran cita, el seleccionador portugués Carlos Queiroz convocó a Cristiano para jugar en la Copa Mundial de Fútbol de 2010, celebrada en Sudáfrica. Este movimiento fue en honor del presidente de la Federación Portuguesa de Fútbol Carlos Silva, que había muerto dos días antes. Dos días después la Federación Portuguesa de Fútbol le entregó la «Quina de Ouro» que lo acredita como mejor futbolista portugués de la historia por encima de Eusébio y Luis Figo. Convirtió su 300° gol para su club tan solo tres días después, en una victoria 2 a 0 al Rayo Vallecano.
Anotó su gol en una tanda de penales que finalmente el United acabaría perdiendo. Descrito como un gol de «Playstation» por el defensor juventino Andrea Barzagli, con el pie de Ronaldo a 2,31 metros del suelo, todo el estadio ovacionó al portugués, incluido jugadores y entrenadores. Cabe señalarse que también figuraban los nombres «Manchester Celtic» y «Manchester Central» como posibles candidatos para nombrar a la escuadra. Su rendimiento en general estuvo contenido por culpa de una tendinitis rotuliana y un desgarro en el tendón, que lo molestó en los últimos meses de la campaña. Su fuerte inicio de campaña se vio interrumpido por una lesión en octubre mientras estaba con la selección portuguesa, lo que lo mantuvo afuera por siete semanas. Sobre su relación con La Roja, Guardiola habló hace dos años en una entrevista para la campaña Guanyarem: «Siempre he pensado que la mejor manera de decir lo que somos es hacer el trabajo lo mejor posible.